Syndrome DICER1

DICER1 Structure

• – Le gène DICER1 humain est situé sur le chromosome 14q32.13 et se compose de 27 exons pour un total de 1 922 acides aminés. La protéine DICER1 est une grande enzyme multidomaine en forme de « L ».

• Au sommet du « L » se trouvent les domaines PAZ et Platform. Ces domaines sont des poches de liaison pour l’ARN bicaténaire (ARNdb). Le surplomb 3’ du substrat d’ARNdb se lie au domaine PAZ et le surplomb 5’ se lie au domaine Platform.
•  La moitié inférieure de la protéine DICER1 se compose des domaines RNase IIIa et RNase IIIb, qui se dimérisent pour former le cœur catalytique essentiel de l’enzyme et chacun clive un brin du substrat d’ARNdb. Le domaine RNase IIIa est à l’origine de la production de miARN 3p à partir du brin 3’ et le domaine RNase IIIb produit des miRNA 5p à partir du brin 5’. DICER1 a besoin d’ions de magnésium et/ou de manganèse pour effectuer le clivage catalytique. Ces ions métalliques sont liés à des résidus de liaison des ions dans les domaines RNase III au niveau des résidus d’acide aminé E1320 et E1564 dans le domaine RNase IIIa et D1709 et E1813 dans le domaine RNase IIIb.
  • Corrélation clinique : La plupart des personnes qui ont des tumeurs liées au syndrome DICER1 se révèlent porteuses de deux mutations de DICER1. Celles-ci consistent généralement en une première mutation hétérozygote tronquante (inactivante) présente dans la lignée germinale qui peut être située à n’importe quelle position dans le gène; la seconde est une mutation somatique faux-sens (spécifique à la tumeur) qui touche toujours l’un des résidus de liaison de l’ion métallique dans RNase IIIb ou un résidu adjacent. Presque toutes les tumeurs et dysplasies associées au syndrome se sont révélées contenir de telles mutations à un point « névralgique ». Dans un très petit sous-groupe de patients atteints du syndrome DICER1, les événements mutationnels initiaux sont des mutations en mosaïque de RNase IIIb. Le phénotype peut être plus grave dans ces cas.
• Les domaines RNase III sont séparés des domaines de liaison de l’ARNdb par un lieur qui contient une hélice de raccordement. Il maintient le squelette de phosphate de l’ARNdb en place. Il joue également le rôle d’une « règle » en positionnant le pré-miARN le long de l’enzyme afin qu’elle puisse cliver l’ARNdb en miARN de tailles appropriées.
• À la base du L se trouve le domaine hélicase de la boîte DExD/H. On pense que ce domaine maintient en place le substrat d’ARNdb.

DICER1 Mutations – Germline and Somatic

Le syndrome DICER1 est caractérisé par des mutations hétérozygotes de la lignée germinale (c’est-à-dire une mutation sur l’une des deux copies du gène DICER1 se trouvant dans chacune des cellules de l’organisme de chaque personne) et présente une transmission autosomique dominante. Les enfants d’une personne ayant une mutation DICER1 de la lignée germinale ont 50 % de chance d’hériter de la mutation, et donc de risquer d’être atteints des tumeurs liées à la mutation, et 50 % de chances de ne pas hériter de la mutation et ainsi de ne pas présenter de risque accru de tumeurs liées à DICER1. La plupart des mutations DICER1 sont héritées d’un parent qui est porteur de la mutation (qui peut ou non avoir des antécédents personnels de tumeurs liées à DICER1). Dans environ 20 % des cas, les tests familiaux révèlent que la mutation DICER1 est de novo chez la personne concernée. Dans ce cas, il est présumé que les frères et sœurs de la personne concernée ne présentent pas de risque de tumeurs liées à DICER1. Le mosaïcisme gonadique, le phénomène dans lequel un parent n’est pas porteur d’une mutation DICER1 de la lignée germinale, mais possède une mutation DICER1 dans une sous-population de cellules situées dans les gonades, n’a pas été observé dans le syndrome DICER1, mais est théoriquement possible. Par conséquent, des tests génétiques pourraient être envisagés pour les frères et sœurs d’enfants ayant une mutation apparemment de novo, bien qu’un résultat positif soit extrêmement improbable.
Les mutations DICER1 de la lignée germinale sont généralement tronquées (bien que des mutations faux-sens pathogènes aient été observées dans des cas rares) et ont été détectées partout dans le gène. Les mutations DICER1 de la lignée germinale ont été observées dans de nombreux groupes ethniques et aucun effet fondateur n’a été observé. Il n’existe pas de corrélations génotype-phénotype régulières entre les mutations de la lignée germinale et la pénétrance des tumeurs associées.
Le syndrome DICER1 correspond au modèle d’un gène suppresseur de tumeur (GST) dans le sens que le gène est fonctionnellement inactivé par des mutations bialléliques (une mutation de la lignée germinale plus une de la lignée somatique dans le contexte du syndrome DICER1). Cependant, DICER1 diffère de la plupart des autres GST par le fait que la deuxième mutation, ou « deuxième coup », observée dans les tumeurs liées à DICER1 est presque toujours limitée au domaine RNase IIIb. Ces deuxièmes coups somatiques sont très caractéristiques et touchent les positions des acides aminés 1705, 1709, 1809, 1810 et 1813 qui modifient, mais ne détruisent pas, la fonction DICER1. Ces « points névralgiques » sont des résidus qui lient les métaux, qui sont importants pour la fonction enzymatique, ou sont situés adjacents à ces résidus. Les mutations dans ces positions d’acide aminé entraînent la perte de la synthèse de microARN 5p. La perte d’hétérozygotie (PH) est rare chez les tumeurs liées à DICER1 en tant que deuxième événement somatique, mais se produit parfois, surtout dans le cas du pinéoblastome.
Le mosaïcisme somatique pour les mutations des points névralgiques dans le domaine RNase IIIb a été signalé chez des enfants qui présentaient des phénotypes graves remarquables par leurs multiples tumeurs primaires et, dans certains cas, par un surcroissement. Ces mutations semblent être accompagnées de mutations de troncature somatiques dans l’autre allèle ou d’une PH dans les tumeurs.

Le NK est généralement considéré comme une dysplasie rénale bénigne, consistant en plusieurs kystes multiloculaires à paroi mince. C’est l’une des manifestations les plus fréquentes du syndrome DICER1 qui survient généralement avant l’âge de quatre ans chez les porteurs de la mutation et se présente sous forme d’une masse indolore à l’abdomen ou au flanc. Bien qu’il ne soit pas néoplasique, une néphréctomie partielle ou totale peut être nécessaire en raison d’un effet de masse ou d’une réduction de la fonction rénale. Dans des cas très rares, on a observé la transformation du NK en sarcome anaplasique du rein, un néoplasme malin. PMID: 21036787, 17137906, 24481001, 28177962

Le GMN se caractérise par un élargissement nodulaire de la glande thyroïde. Le GMN est la manifestation la plus fréquente du syndrome DICER1 et se présente sous forme d’une masse palpable au cou, se présentant généralement de l’enfance au début de l’âge adulte. Le GMN et la maladie thyroïdienne sont courants dans la population en général et, par conséquent, la présence du syndrome DICER1 doit être envisagée dans les cas de GMN uniquement en présence d’autres tumeurs liées à DICER1 chez la personne ou la famille. Le CTD est une manifestation rare du syndrome DICER1 qui a été observée chez les enfants qui ont été fortement traités (chimiothérapie, radiothérapie) pour un diagnostic antérieur de BPP ainsi que chez ceux qui n’avaient aucun facteur de risque de cancer de la thyroïde antérieur. PMID: 21205968, 24617712, 27459524.

Les TCSSGO sont un groupe de cancers ovariens non épithéliaux inhabituels qui comprend des tumeurs de la granulosa, des gynandroblastomes et des tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig (TCSL). Les TCSL sont le type de TCSSGO le plus fréquemment observé dans le syndrome DICER1. Bien que les TCSL soient des tumeurs malignes, la mortalité associée est faible. Les TCSL présentent fréquemment des signes de virilisation (hirsutisme, changements de voix) ainsi que des caractéristiques typiques d’un néoplasme ovarien, y compris une distension et une douleur abdominales. PMID: 21205968, 21501861, 25844550, 27858560.

Le BPit est une tumeur primitive extrêmement rare de la glande pituitaire qui se présente généralement avant l’âge de 24 mois, souvent avec un syndrome de Cushings ou avec de l’opthalmoplégie et/ou de l’hydrocéphalie. Le BPit est une tumeur potentiellement mortelle. C’est une manifestation très rare, mais très caractéristique du syndrome DICER1. PMID: 24839956.

Le PinB est une tumeur neuroectodermique primitive rare de la glande pinéale. Ses caractéristiques de présentation comprennent des symptômes de masse pinéale ou pituitaire et des modifications ophtalmologiques. Le PinB est une manifestation rare, mais caractéristique du syndrome DICER1. Il a tendance à se produire d’autant plus tôt qu’une mutation DICER1 de la lignée germinale est présente. PMID: 25022261.

Le RMSEC est une tumeur embryonnaire rare habituellement diagnostiquée dans l’enfance et l’adolescence. Les caractéristiques de sa présentation comprennent des taches ou des saignements anormaux, et une masse polypoïde vaginale. D’autres rhabdomyosarcomes embryonnaires ont été observés dans le syndrome DICER1, par exemple dans la vessie et l’ovaire. PMID: 22180160.

Le MECC est une tumeur oculaire embryonnaire très rare qui peut être bénigne ou maligne. Les caractéristiques de sa présentation comprennent une leucocorie ou une diminution de l’acuité visuelle. Le MECC est une manifestation rare, mais assez caractéristique du syndrome DICER1.  PMID: 21156700,  27896549.

L’HNCM est une tumeur bénigne très rare des cavités nasales et des sinus, qui se présente souvent avec une congestion nasale dans l’enfance ou l’adolescence. Le HNCM est une manifestation rare, mais assez caractéristique du syndrome DICER1. PMID: 25118636.

Le SAR est une tumeur rare et agressive du rein. Il a été observé chez très peu de patients porteurs de mutations DICER1 et peut avoir pour origine un néphrome kystique préexistant. PMID: 26928971, 24481001, 27036314.

– D’autres tumeurs/dysplasies qui peuvent survenir chez les personnes porteuses de mutations DICER1 de la lignée germinale comprennent la tumeur de Wilms, le neuroblastome, le médulloblastome et les polypes intestinaux hamartomateux juvéniles. La grande majorité des cas ne sont pas causés par des mutations DICER1 et la seule observation de ces caractéristiques chez un patient n’est pas une raison suffisante pour soupçonner un syndrome DICER1. Cependant, le risque de ces caractéristiques semble être accru chez les porteurs de mutations DICER1 et des tests génétiques de dépistage des mutations DICER1 peuvent être indiqués si ces caractéristiques sont présentes dans un contexte où il y a d’autres tumeurs liées à DICER1 dans la famille.

Surveillance

Il n’existe pas de lignes directrices établies pour la surveillance des tumeurs dans les porteurs de la mutation DICER1.
Les stratégies de dépistage suivantes ont été suggérées par l’atelier sur la prédisposition au cancer de l’enfance AACR (Schultz KAP et al, PTEN, DICER1, FH and their associated tumor susceptibility syndromes: Clinical features, genetics and surveillance recommendations in childhood. Clin Cancer Res 2017 15;23(12):e76-e82). Les recommandations peuvent varier selon les établissements. Il importe de reconnaître que la plupart des données sont fondées uniquement sur l’avis des experts.

* Ces recommandations peuvent changer à mesure que d’autres données deviendront disponibles concernant le spectre des tumeurs du syndrome DICER1.

Il n’existe aucune preuve qui porte à croire que les tumeurs associées aux mutations DICER1 de la lignée germinale présentent des résultats de traitement qui diffèrent de ceux du traitement de ces mêmes tumeurs lorsqu’elles surviennent sporadiquement.
La plupart des tumeurs du spectre du syndrome DICER1 évoluent de façon relativement bénigne. Cependant, la malignité survient dans certains types de tumeurs liées à DICER1, en particulier le BPP. D’autres sont associés à de la morbidité et/ou à de la mortalité en raison de leur emplacement et de leurs effets sur la croissance (comme le BPit) ou des manifestations cliniques telles que l’androgénisation causée par les TCSL. Étant donné que le syndrome DICER1 est rare, les médecins qui observent des maladies liées à DICER1 devraient envisager de communiquer avec des experts du syndrome pour connaître les dernières recommandations en matière de traitement.